Fitoterapia, czyli leczenie roślinami i substancjami pochodzenia roślinnego

Pierwsze doniesienia o wykorzystaniu roślin w leczeniu guzów nowotworowych pochodzą z dzieła Dioskurydesa De Materia Medica. Opis raka, jako jednostki chorobowej pojawił się u Galena. W Kanonie Medycyny Awicenny znajduje się pełny spis gatunków roślin stosowanych przeciwnowotworowo w starożytności i średniowieczu.

Fitoterapia, czyli leczenie roślinami i substancjami pochodzenia roślinnego, jest stara jak gatunek ludzki. Nie ma w tym stwierdzeniu wiele przesady, gdyż już najpierwotniejsze ludy trudniące się myślistwem i zbieractwem niewątpliwie pozyskiwały zioła w celach leczniczych, czego dowodzą wydobyte prehistoryczne szczątki ludzkie, w których otoczeniu znaleziono nasiona i pyłki kwiatowe ziół. Fitoterapię stosowali ponad cztery tysiąclecia temu Chińczycy i Sumerowie, a prawdziwy jej rozkwit nastąpił w starożytnym Egipcie. W słynnym papirusie Ebersa wymieniono kilkaset nazw roślin wykorzystywanych ówcześnie w lecznictwie. Słynni starożytni ojcowie medycyny (Hipokrates, Dioskurydes, Galen) znali już około tysiąca gatunków roślin leczniczych, z których otrzymywali napary, odwary, ekstrakty i inne postaci leków [1].

Trudno powiedzieć, kiedy po raz pierwszy świadomie zastosowano zioła w leczeniu nowotworów. Być może koniczyna łąkowa (Trifolium pratense), opisana przez Dioskurydesa w De Materia Medica, miała zastosowanie przy guzach nowotworowych. W tym samym dziele znalazł się opis ekstraktu z zimowitu jesiennego (Colchicum autumnale), jako preparatu o tym samym zastosowaniu. Dziś wiemy, że zawarta w tej roślinie kolchicyna rzeczywiście posiada właściwości przeciwnowotworowe. Pojęcie nowotworu, czy też raczej raka karkinos, jako jednostki chorobowej, zawdzięczamy Galenowi. Słynny lekarz cesarza Marka Aureliusza opisał i udoskonalił preparatykę prostych leków otrzymywanych na bazie surowców pochodzenia naturalnego. Pełny spis stosowanych w starożytności i we wczesnych wiekach średnich roślin leczniczych zawdzięczamy Awicennie. W Kanonie Medycyny znalazła się cała spuścizna greckiej, rzymskiej i bliskowschodniej fitoterapii: łącznie kilkaset gatunków roślin, w tym kilka stosowanych na dolegliwości związane z karkinos.

Poza gatunkami opisanymi przez Dioskurydesa i stosowanymi, jako zioła o działaniu przeciwnowotworowym Awicenna wymienia: pokrzyk wilczą jagodę (Atropa belladonna), pokrzywę (Urtica sp.), trędownik bulwiasty (Scrophularia nodosa), nasiona rącznika (Ricinus communis), tryskawiec lekarski (Ecbalium elaterium) i cebulę narcyza (Narcissus poeticus). W okresie wieków średnich nie notujemy znaczących postępów w fitoterapii.

Można wręcz powiedzieć o pewnym regresie, gdyż arsenał wykorzystywanych w celach leczniczych roślin zmniejszył się do zaledwie kilkudziesięciu. Fitoterapia została zamknięta za murami klasztorów, a poza nimi zachowała się w medycynie ludowej. Wpływ nauk Galena i dzieł Awicenny w zakresie ziołolecznictwa trwał właściwie aż do wieku XIX.

Podofilotoksyna W 1801 roku brytyjscy medycy i chemicy sformułowali 7 zasadniczych pytań dotyczących natury nowotworów złośliwych i możliwości ich skutecznej terapii. Znalezienie odpowiedzi na te pytania stało się jednym z najważniejszych celów rodzącej się onkologii. Na przestrzeni kolejnych stu kilkudziesięciu lat poznano fizjologiczne i biochemiczne aspekty powstawania raka, odkryto szereg kancerogenów. Pozostawało znaleźć skuteczne formy terapii, w tym substancje działające przeciwnowotworowo i antykancerogennie.

Rok 1861 przyniósł za sprawą Roberta Bentleya z King s College w Londynie odkrycie przeciwrakowych właściwości ekstraktu z tropikalnej przęśli (Podophyllum peltatum), zwanej jabłkiem Majów. Było to sygnałem, że skutecznych terapeutyków przeciwnowotworowych należy szukać w świecie roślinnym. Dwadzieścia lat później wyizolowano pierwszą substancję o właściwościach antymitotycznych: pikropodofilinę i zaczęto ją z powodzeniem stosować przeciwko ziarnicy złośliwej i nowotworom pęcherza. Strukturę chemiczną podofilotoksyny, czyli pikropodofiliny i kwasu pikropodofilowego, opisano dopiero w roku 1946 [2]. Natomiast w pierwszej połowie lat sześćdziesiątych ubiegłego wieku w laboratoriach amerykańskich dokonano pełnej syntezy etopozydu glukozydowego estru podofilotoksyny i podobnego do niego analogu tenipozydu [3]. Obecnie obie substancje, blokujące mitozę na etapie metafazy, stosuje się przeciwko ziarnicy złośliwej, nowotworom mózgu (dobra przenikalność bariery krew mózg), rakowi pęcherza moczowego i mięsakom [4].

Kolchicyna Znany od starożytności jako roślina lecznicza zimowit jesienny (Colchicum autumnale) był stosowany w V wie- ku n.e. w Bizancjum, jako ziele o działaniu przeciwreumatycznym i przeciwartretycznym. Arabowie w czasach Awicenny stosowali tę roślinę w leczeniu dny. Po wyizolowaniu w pierwszej połowie XX wieku czystej kolchicyny okazało się, że posiada ona cenne właściwości antymitotyczne. Jednak ze względu na niski indeks farmakologiczny kolchicynę wprowadzono, jako lek przeciwbiałaczkowy tylko do weterynarii i jako substancję modelową w testach in vitro na hodowlach komórek nowotworowych [5]. Do dziś natomiast stosuje się ją, jako cenny preparat przeciwko dnie moczanowej.

Paklitaksel Historia paklitakselu sięga początku lat sześćdziesiątych XX wieku, kiedy to pod auspicjami amerykańskiego National Cancer Institute prowadzono szeroko zakrojone poszukiwania substancji przeciwnowotworowych w świecie roślinnym. Drzewo, które okazało się dobroczyńcą wielu chorych na raka znane jest od niepamiętnych czasów. Cis pospolity (Taxus baccata) jest drzewem szpilkowym, wytwarzającym podobnie jak jałowiec osnówki wokółnasienne, wyglądem przypominające owoce borówki. Czerwone jagody cisu stosowano w medycynie ludowej, jako lek rozkurczający. Znano także ich silnie trujące działanie. W ubiegłym wieku wyizolowano z nich substancję o działaniu antymitotycznym i strukturze wielkopierścieniowej paklitaksel. We wspomnianych latach sześćdziesiątych firma Bristol-Myers-Squibb opracowała patent pozyskiwania paklitakselu z kory amerykańskiej odmiany cisu, Taxus brevifolia, nadając mu handlową nazwę Taxol. Mechanizm działania Taxolu, znany od 1979 roku, polega na łączeniu się z mikrotubulami wrzeciona kariokinetycznego i uniemożliwieniu ich depolimeryzacji do tubuliny podczas mitozy. Stosuje się go, począwszy od przeprowadzenia badań klinicznych w 1983 r., głównie w nowotworach sutka i jajnika [4].

Ponieważ na wyizolowanie 1 kilograma Taxolu (ilość wystarczająca do kuracji dla 500 pacjentów) potrzeba aż 10 ton kory cisu, co wymaga poświęcenia około 3000 prawnie chronionych drzew, niezbędne okazało się opracowanie metody syntezy laboratoryjnej związku. W 1988 roku J.N. Denis i współpracownicy opracowali metodę półsyntezy z 10-deacetylobakatyny związku naturalnego, pochodzącego z odnawialnych szpilek cisu pospolitego. Natomiast w roku 1994 zespół pod kierownictwem prof. K.C. Nicolau i R.A. Holtona oraz niezależnie zespół prof. S.J. Danishefsky ego (1995 r.) ogłosiły dokonanie całkowitej syntezy paklitakselu de novo. Było to niezwykle trudne i ważkie osiągnięcie w chemii organicznej. Co ważne, synteza ta okazała się opłacalna przemysłowo [6]. Firma Rhone-Poulenc Rorer wprowadziła kilkanaście lat temu do lecznictwa pochodzący z cisu pospolitego docetaksel o handlowej nazwie Taxotere. Docetaksel charakteryzuje się około dwukrotnie wyższą aktywnością antymitotyczną w porównaniu z paklitakselem [7]. Posiada szersze zastosowanie: jest skuteczny także w raku pęcherza moczowego, płuc, czerniaku złośliwym i niektórych typach białaczek [4].

Alkaloidy barwinka różowego Barwinek różowy (Catharanthus roseus) jest byliną rosnącą dziko na Madagaskarze, zawleczony także m.in. na południe USA, gdzie od dziesiątków lat jest hodowany, jako roślina ozdobna. Znany był w medycynie ludowej, jako ziele przeciwcukrzycowe, np. na Jamajce. Także, jako antydiabetyk trafił w latach pięćdziesiątych ubiegłego wieku na stoły laboratoryjne w Ameryce. Wtedy to okazało się, że roślina posiada alkaloidy o cennych właściwościach przeciwnowotworowych winkrystynę i winblastynę. Wkrótce przeszły one badania kliniczne i wraz z później półsyntetycznie otrzymaną windezyną weszły z końcem lat sześćdziesiątych do chemioterapii onkologicznej [8]. Wszystkie wymienione alkaloidy są związkami antymitotycznymi. W odróżnieniu jednak od kolchicyny czy paklitakselu, wiążą się one z tubuliną uniemożliwiając jej polimeryzację do mikrotubul i powstanie wrzeciona kariokinetycznego.

Różnią się jednak zakresem zastosowania. Winkrystynę stosuje się w ostrej leukemii, ziarnicy złośliwej, chłoniakach, mięsaku mięśni szkieletowych, kostniaku mięsakowym, nerwiaku zarodkowym, raku sutka i płuc. Winblastyna jest skuteczna w ziarnicy złośliwej uogólnionej, chłoniaku limfocytowym, mięsaku Kaposiego, zaawansowanym raku jąder, kosmówczaku, raku sutka. Windezyna znalazła zastosowanie w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci, w przełomach limfoblastycznych przewlekłej białaczki szpikowej, w czerniaku i chłoniakach złośliwych [4]. Obecnie w badaniach klinicznych II fazy znajduje się nowy semisyntetyk: winorelbina. Wykazuje aktywność w zwalczaniu zaawansowanego raka jajnika i drobnokomórkowego raka płuc. Wydaje się, że wywołuje mniejsze objawy uboczne w postaci wypadania włosów, wymiotów, biegunek i jest mniej neurotoksyczna [9].

Kamptotecyna Kamptotecyna jest alkaloidem chinolinowym, pochodzącym z tybetańskiego drzewa Camptotheca acuminata, zwanego w swej ojczyźnie szczęśliwym drzewem. Przeciwnowotworowe właściwości wyciągu z kory tego drzewa odkryli w 1958 r. Monroe E. Wall i Jonathan Hartwell z National Cancer Institute w USA. Po przenosinach do Research Triangle Institute, Wall wyizolował w 1966 r. odpowiedzialny za poszukiwane właściwości alkaloid. W latach 70. kamptotecyna była podawana chorym na nowotwory przewodu pokarmowego, jednak terapii zaniechano z powodu silnych tzw. side effects. Dopiero z końcem lat osiemdziesiątych przekształcenie alkaloidu w półsyntetyczne pochodne: topotekan [10] i irinotekan [11] zaowocowało wprowadzeniem do lecznictwa bardzo skutecznych preparatów przeciwko rakowi jelita grubego, drobnokomórkowemu rakowi płuc i białaczkom. Mechanizm działania pochodnych kamptotecyny polega na blokowaniu topoizomerazy DNA I, kluczowego enzymu transkrypcji genów [4].

Beta-lapachon i lapachol Oba terpeny pochodzą z tropikalnego drzewa lapachowego (Tabebuia avellanedae). Dużą nadzieję pokłada się w ich cennych właściwościach przeciwnowotworowych, także ze względu na mechanizm działania polegający na blokowaniu topoizomerazy DNA I. Prawdopodobnie znajdą zastosowanie w chemioterapii raków: prostaty, sutka, płuc, jelita grubego i czerniaka [12].

Kwas betulinowy Pochodzący z kory popularnej brzozy kwas betulinowy o budowie triterpenowej jest także bardzo obiecującą nowością ostatnich lat w onkologii. Testy przeprowadzone na liniach komórkowych ludzkiego raka skóry ujawniły, że kwas betulinowy indukuje w komórkach rakowych procesy apoptozy oraz blokuje cykl komórkowy, co uniemożliwia proliferację guza. Może znaleźć zastosowanie także u chorych na AIDS, gdyż przeciwdziała powstawaniu agregatów komórkowych [13, 14].

Inne substancje o potwierdzonym działaniu przeciwnowotworowym Poza wymienionymi powyżej substancjami odkryto kilkadziesiąt surowców roślinnych zawierających aktywne związki o działaniu przeciwnowotworowym. Część z nich jak należy przypuszczać wejdzie za kilka, kilkanaście lat do farmakologii onkologicznej. Być może okażą się lepsze i skuteczniejsze od chemioterapeutyków stosowanych dzisiaj.

Lapachole i kwas betulinowy są sygnałem, że mimo rozwoju syntezy chemicznej świat roślinny zawiera zaskakująco wiele prawdziwych skarbów, czekających na zastosowanie.

W tabeli 1. wymieniono surowce roślinne i zawarte w nich substancje przeciwnowotworowe o potwierdzonej aktywności in vitro (źródło: www.cyberbotanica.com.).

Antykancerogeny pochodzenia roślinnego Oprócz substancji naturalnych działających stricte przeciwnowotworowo znamy obecnie także takie, które zapobiegają tworzeniu się zmian nowotworowych głównie poprzez pochłanianie i dezaktywację wolnych rodników i/lub poprzez wpływ na metabolizm potencjalnych kancerogenów na drodze inhibicji enzymów mikrosomalnych. Do dziś opisano około setki związków wraz ze źródłowymi surowcami. Najważniejsze z nich opisano poniżej.

Resweratrol jest chemicznie trihydroksypochodną trans-stilbenu, związku wykazującego konotacje farmakologiczne z estrogenami. Znajduje się głównie w skórce owoców winorośli (Vitis vinifera), stąd jego obecność w winie, szczególnie czerwonym. To właśnie za sprawą tej substancji zrobiło się głośno w masmediach o kardioprotekcyjnym działaniu wina. Rzeczywiście związek ten jest silnym zmiataczem wolnych rodników tlenowych i antyutleniaczem. Te właściwości powodują, że resweratrol zapobiega odkładaniu się płytki miażdżycowej w naczyniach krwionośnych. Ponadto blokuje szereg enzymów, m.in. cyklooksygenazę 2, odpowiedzialną za aktywację płytek krwi i powstawanie kurczących naczynia prostanoidów.

Najciekawszą jednak właściwością tego polifenolu jest działanie antymutagenne poprzez ochronę kwasów nukleinowych przed niszczącym działaniem wolnych rodników tlenowych i utlenionych w reakcjach metabolicznych I fazy ksenobiotyków. Predysponuje to ten związek do stania się w niedługim czasie cennym preparatem ochraniającym organizm przed ekspozycją na kancerogeny [15].

Wyciąg z czerwonego wina jest dostępny na razie w handlu internetowym. Niewykluczone, że zażywanie resweratrolu stanie się wkrótce rodzajem mody, tak jak to było do niedawna z ekstraktem z pestek grejpfruta.

Polifenole herbaty zielonej. Znany od wieków i ceniony zwłaszcza w krajach wschodu napar ze świeżych liści herbaty chińskiej okazuje się skutecznym preparatem chemoprewencyjnym i antykancerogennym. Udowodniono, że blokuje on cytochrom P-450, a dodatkowo blokuje transkrypcję genu p53, co w przypadku osobników ze zmutowaną postacią tego genu chroni przed onkogenezą, szczególnie w komórkach skóry i jelita grubego. Być może związki znajdujące się w liściach herbaty zapobiegają powstawaniu nowotworów prostaty. Intensywne badania trwają [16].

Proste fenole i kwasy fenolowe, takie jak: p-krezol (czarne jagody, maliny), wanilina (mąka popularnych zbóż), gallotaniny i kwasy galusowe (szereg surowców, np. kora dębu) [17].

Pochodne kwasu hydroksycynamonowego: kwas p-kumarowy, ferulowy i ich glukozydy, znajdujące się w owocach jabłoni i gruszy oraz kwas kawowy, pochodzący ze świeżych ziaren kawy [17].

Flawonoidy: bardzo obszerna i niezwykle szeroko reprezentowana grupa związków (trudno wymienić roślinę, która by ich nie posiadała). Flawonoidy są znane, jako związki antyoksydacyjne, od co najmniej pół wieku. W tej chwili prowadzi się intensywne badania tej grupy pod kątem hamowania rozwoju nowotworów. Ponieważ trudno przechodzą z jelita do krwi, ich spożywanie zapobiega rozwojowi tak rozprzestrzenionych w populacji światowej nowotworów, jak rak jelita grubego czy odbytnicy [17, 18].

Izotiocyjaniany i ich glukozydy to związki znajdujące się w popularnych warzywach z rodziny Krzyżowych (kapusta, szpinak, kalafior, brokuły, gorczyca i in.). Poza tym stosunkowo łatwo można je otrzymać laboratoryjnie. Wykazano, że aktywnie hamują proliferację raka płuc, raka nabłonka jamy nosowej, raka przełyku, czerniaka i innych nowotworów poprzez blokowanie enzymów związanych z cytochromem P-450, wzmagając jednocześnie działanie enzymów detoksykacyjnych, takich jak transferaza glutationu. Izotiocyjaniany bada się w tym kierunku już od wczesnych lat osiemdziesiątych ubiegłego wieku [17].

Vilcacora rewelacja czy oszustwo? Mało, kto nie słyszał o rzekomych zbawiennych dla cierpiących na raka właściwościach pewnej peruwiańskiej rośliny zwanej Vilcacorą. O popularności tego ziela świadczy choćby liczba stron internetowych jemu poświęconych. W ogromnej większości ich autorzy zachwalają wyciąg z Vilcacory, jako niezwykle skuteczny, uniwersalny lek przeciwko nowotworom. Czy roślina ta to rzeczywiście cudowne odkrycie w medycynie? Historia tropikalnego pnącza Uncaria tomentosa o zwyczajowej nazwie Vilcacora lub Cat s Claw (ang.: koci pazur) wiąże się z osobą polskiego zakonnika Ojca Edmunda Szeligi. W 1930 roku w wieku 24 lat wyjechał on do Peru w celach misyjnych. Tam jak sam mówił uczył Indian wiary, a oni uczyli go dżungli. Poznał właściwości lecznicze wielu nieznanych Europejczykom gatunków roślin, w tym owego pnącza. Po sukcesach terapeutycznych (odnotowane przypadki wyleczenia nowotworów mózgu i czerniaków) podjął decyzję o zaprezentowaniu cudownej rośliny światu. W tym celu założył z pomocą pewnego wpływowego biznesmena Instytut Fitoterapii Andyjskiej. Do dnia dzisiejszego z usług Instytutu skorzystało około 35 tys. chorych z całego świata. Wyciąg z Uncaria tomentosa, poza dwiema grupami alkaloidów o właściwościach przeciwskurczowych, zawiera substancje, których aktywność farmakologiczna klasyfikuje ten lek do grupy antykancerogenów. Są to mianowicie szeroko rozpowszechnione w świecie roślinnym antyutleniacze: polifenole, flawonoidy. Skład chemiczny wyciągu w żaden sposób nie uprawnia do nazywania go lekiem zwalczającym nowotwory [19, 20]. Co prawda, niektóre badania dowodzą, jakoby wyciąg ten pobudzał apoptozę komórek nowotworowych, ale są to dane niezweryfikowane przez niezależną placówkę badawczą. Niestety, handel Vilcacorą to dochodowy biznes, zważywszy na fakt, że 2-miesięczna kuracja kosztuje 15 dolarów amerykańskich. W 1994 r. preparat został zatwierdzony przez WHO, jako lek wspomagający terapię onkologiczną.

Vilcacora nie jest cudownym lekiem przeciwnowotworowym. Nie jest też do końca oszustwem stosowana rozsądnie wraz z odpowiednią terapią pomaga w leczeniu. W tym miejscu rodzi się poważny dylemat etyczny dla lekarza. Czy zamiast drogiej Vilcacory nie proponować pacjentowi diety bogatej w rodzime warzywa i owoce? Z drugiej strony jak wiadomo nie od dziś wiara czyni cuda, więc może, kto wierzy w uzdrawiającą moc zioła niech sobie je zażywa.

MARCIN WIECZOREK, STANISŁAW SOBIAK, ROMAN K. MEISSNER ROZWÓJ BADAŃ NAD WYKORZYSTANIEM SUBSTANCJI POCHODZENIA ROŚLINNEGO W TERAPII NOWOTWORÓW Katedra Technologii Chemicznej Środków Leczniczych Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. AM dr hab. farm. Stanisław Sobiak

Piśmiennictwo 1. Rembieliński R.: Historia farmacji. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1963, 28 45. 2. Hartwell J.L., Kelly M.G.: The biological effects and the chemical composition of podophyllin. J. Natl. Cancer Inst., 1954, 14, 968. 3. Hande K.R.: Etoposide: four decades of development of a topoisomerase II inhibitor. Eur. J. Cancer A, 1998, 34, 1514 1521. 4. Zając M., Pawełczyk E.: Chemia leków. Wydawnictwa Uczelniane Akademii Medycznej w Poznaniu, Poznań 2000, 757 789. 5. Locatelli C., Petrolini V., Varango C. i wsp.: Colchicine poisoning from accidental ingestion of colchicum autumnale leaves. Toxicol. Lett., 1998, 95, 79. 6. Skarżewski J.: Wprowadzenie do syntezy organicznej. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 1999, 302 308. 7. Bissery M.: Preclinical pharmacology of docetaxel. Eur. J. Cancer, 1995, 31, 1 6. 8. Gidding C.E.M., Kellie S.J., Kamps W.A. i wsp.: Vincristine revisited. Crit. J. Oncology/Hematology, 1999, 29, 267 287. 9. Aapro M.S., Harper P., Johnson S.A. i wsp.: Developments in cytotoxic hemotherapy: advances in treatment utilizing vinorelbine. Crit. J. Oncology/Hematology, 2001, 40, 251 263. 10. Gerrits C.J.H., Burris H., Schellens J.H.M. i wsp.: Five days of oral topotecan (Hycamtin ), a phase I and pharmacological study in adult Patients with solid tumors. Eur. J. Cancer A, 1998, 34, 1030 1035. 11. O Reilly S., Rowinsky E.K.: The clinical status of irinotecan (CPT-11), a novel water soluble camptothecin analogue: Crit. Rev. Oncology/Hematology, 1996, 24, 47 70. 12. Khan R.M., Mlungwana S.M.: 5-Hydroxylapachol: a cytotoxic agent from Tectona grandis. Phytochemistry, 1999, 50, 439 442. 13. Zuo V., Supino R., Righetti S.C. i wsp.: Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells. Cancer Lett., 2002, 175, 17 25. 14. Hashimoto F., Kashiwada Y., Cosentino L.M. i wsp.: Anti- AIDS agents-xxvii. Synthesis and anti-hiv activity of betulinic acid and dihydrobetulinic acid Derivatives. Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 2133 2143. 15. Fremont L.: Biological effects of resveratrol. Life Sci., 2000, 66, 663 673. 16. Suganoma M., Okabe S., Sueoka N. i wsp.: Green tea and cancer chemoprevention. Mutat. Res., 1999, 428, 339 344. 17. Greenwald P., Clifford C.K., Milner J.A.: Diet and cancer prevention. Eur. J. Cancer, 2001, 37, 948 965. 18. Peterson J., Dwyer J.: Flavonoids: dietary occurrence and biochemical activity. Nutr. Res., 1998, 18, 1995 2018. 19. Keplinger K., Laus G., Wurm M. i wsp.: Uncaria tomentosa Ethnomedicinal use and new pharmacological, toxicological and botanical results. J. Ethnopharm., 1998, 64, 23 34. 20. Santa Maria A., Lopez A., Diaz M.M. i wsp.: Evaluation of the toxicity of Uncaria tomentosa by bioassays in vitro. J. Ethnopharm., 1997, 57, 183 187.

www.zdrowiezroslin.pl